蘇振賢醫師『乳房醫療』部落格

     隨著基因體學、分子生物科技、腫瘤生物學的進展，傳統上認為乳癌只是一種疾病的觀念漸漸被推翻了。現在認為乳癌是一種異質性的疾病，也就是乳癌還可以分成多種亞型，每一種亞型其臨床特徵、預後和治療策略各不相同，也因此衍生出所謂乳癌個人化治療。
    在西元2000年時，Perou和Sorlie等人對乳癌標本進行microarray (微陣列)分析(圖一)，利用腫瘤基因群在轉錄訊息表現量的差異，他們提出了乳癌分子亞型的概念，把乳癌分成五種亞型 - 基底細胞型(basal-like)、管腔細胞A型(luminal A)、管腔細胞B型(luminal B)、人類上皮細胞生長因子接受器第2型(Her2+)過度表現型和類正常乳腺型乳癌(Normal like)，各型分別具有不同的表現特徵且有不同預後，其有利於臨床診斷及治療，後來被許多的研究證實，成為目前乳癌分子亞型的基礎。

(圖一)
 

Nature 406, 747-752 (17 August 2000)

     使用微陣列分析技術對乳癌標本進行基因表達分析是區分乳癌亞型是最準確的方法，但此方法費用昂貴、要求高，實際操作不易，故在臨床應用有一定難度，所以臨床上常應用免疫組織化學(Immunohistochemistry)技術取代基因微陣列分析技術對乳癌進行分子亞型。雖然兩者結果不完全一致，但免疫組織化學技術反映各亞型細胞的蛋白質表現及臨床特徵。很多研究根據免疫組織化學檢測的ER(estrogen receptor , 動情激素受體) 、PR(progesterone receptor,黃體激素受體) 、HER2 (Human epidermal growth factor,人類上皮細胞生長因子接受器第2型)和Ki67(代表腫瘤細胞增殖速度)的結果來分乳癌亞型，包括2011年St.Gallen國際乳癌治療準則將乳癌大致分為四種亞型: 

(1) 管腔細胞A型為 ER/PR:+ , Her2:-, Ki67≦14%。
(2) 管腔細胞B1型為ER/PR:+ , Her2:- , Ki67>14%; 管腔細胞B2型為 ER/PR:+, Her2:+ 。
(3) Her2過度表達型為ER/PR:-, HER2:+ 。
(4) 基底細胞型(basal-like型)(與三陰性腫瘤相仿) 為ER/PR/HER2:-。

人體的骨質終生不斷在更新，這過程需要兩種不同的細胞才能順利進行，一是製造新骨質的「成骨細胞」和另一群是溶蝕骨質的「蝕骨細胞」，骨頭強度在年輕時達到最高峰，之後隨着年齡漸漸脆弱，因為骨質更新出現不平衡。停經後的婦女因少了女性荷爾蒙「雌激素」（estrogen）的作用，蝕骨細胞作用強於成骨細胞，以致於容易造成骨質疏鬆症，此外如藥物、酗酒、抽菸、缺乏運動等的生活方式也會嚴重影響骨質更新程序，使骨質流失量高於生成量，骨骼會變得脆弱。

骨質疏鬆症是指骨骼內的骨質減少，導致骨組織的結構脆弱，會增加發生骨折的機會，年長者、停經婦女及癌症治療者都是發生骨質疏鬆的潛在危險因子。骨質疏鬆的確定需要做骨質密度的檢查診斷，停經後的婦女骨質密度常以「T評分」（T-score）記錄，T-Score值是以30歲健康的婦女為基準，測量出個人的標準差(SD)，負數表示骨質密度減少，數值下降1個標準差，發生骨折的風險就相對的增加兩倍。目前世界衛生組織的診斷標準如下: T-score大於 -1稱為正常，介於 -1 ~ -2.5稱為骨質缺乏（osteopenia），表示有骨質流失現象，若小於或等於 -2.5就稱為骨質疏鬆(osteoporosis)。

癌症病友因為癌症治療可能導致骨質流失(cancer treatment-induced bone loss, CTIBL)，所以容易有骨質疏鬆的發生。倘若疾病有進展，發生骨轉移的狀況，容易發生「骨骼相關事件」(skeletal-related events, SRE)，如骨疼痛、高鈣血症、骨折、脊髓壓迫的情況，造成行動不便、肌肉萎縮、進而與社會疏離，其生活品質將更難維持。

乳癌是女性最常見的癌症，而且人數持續增加，但因為早期發現及治療的進步，讓乳癌病患預後明顯改善，不論是早期乳癌或轉移乳癌，其存活率皆明顯提高，估計在台灣存活的乳癌患者約十萬人，有些仍繼續治療，有些則只是定期追蹤。我們知道「雌激素」是維持骨質健康的重要賀爾蒙，所以停經婦女易因「雌激素」濃度下降，導致骨質疏鬆。對於乳癌的病友而言，骨質健康的照護更為重要，因為乳癌的疾病特徵及治療方式都會影響骨頭環境(bone environment)。首先，骨轉移是乳癌轉移最常見的位置，一旦轉移，對骨質會有很大的影響；其次，因癌症治療導致的骨質流失(cancer treatment-induced bone loss, CTIBL)對乳癌病友是很普遍的狀況；第三，基於「種子與土壤理論」(the seed and soil theory)，有些藥物如雙磷酸鹽會改變骨頭微環境(bone microenvironment)，被認為會避免癌細胞在骨頭著床，進而限制腫瘤生長，有抗癌的作用。

因為乳癌經常被視為全身性的疾病，而非單純局部疾病，因此全身性的治療包括化學治療、標靶治療及賀爾蒙治療對病患非常重要，醫師也會根據腫瘤的特性、分期以及其他預後因子來選擇適當的治療方式。這其中有許多癌症相關因素都會導致骨質流失(bone loss)比其他多數婦女嚴重，包括因化學治療造成的提早停經；停經前乳癌婦女使用GnRH相似物抑制卵巢功能，作為賀爾蒙治療的一部分；停經後乳癌婦女使用芳香環酶抑制劑(指letrozole「復乳納」、anastrozole「安美達」及exemestane「諾曼癌素」)作為賀爾蒙治療等。有研究指出，在停經後婦女，使用芳香環酶抑制劑(AI)第一年內，骨質密度減少2.6%；另一研究指出，在停經前婦女，因治療導致提早停經的第一年內，平均骨質密度減少8%：相對而言，自然停經婦女每年骨質流失卻只有1%，可見乳癌治療對骨質流失確有很大的影響。因為乳癌手術、藥物及放射治療技術的進步，乳癌患者治療後存活率提高，很多病患治療後存活超過十年以上者比比皆是，相對其他癌症，乳癌患者治療後會受到更長期的影響，尤其骨質密度與日後發生骨折機會是息息相關，所以「骨質健康」(  bone health)這個議題近年成為乳癌研究的熱門主題。而世界衛生組織(WHO)及美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)都建議基於骨質密度T-score及相關骨質疏鬆危險因子的考量，應於適時時機使用藥物介入治療。

以下我們乳癌病友骨質受影響與其藥物治療的關係分三部分探討：

(一)骨轉移的治療:

晚期乳癌患者約有4-6成出現骨轉移，此時若不進一步治療，百分之六十四的患者會在兩年內會發生骨疼痛(bone pain)、高鈣血症、骨折、脊髓壓迫引起嚴重疼痛或癱瘓等「骨骼相關事件」(skeletal-related events, SRE)，導致生活品質降低，所以需積極處理。臨床研究及使用發現「雙磷酸鹽類」藥物的使用可以延遲或降低這些「骨骼相關事件」的發生、減少疼痛並提高生活品質。「雙磷酸鹽類」藥物與骨骼的氫氧磷酸鈣結晶有很高的結合能力，尤其是在骨骼轉移位置，所以它被「蝕骨細胞」吸收後，可以沈積在骨頭當中，藉由干擾蝕骨細胞的活性，進而改變骨頭的微循環環境，抑制骨骼破壞。美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)治療指引推薦乳癌骨轉移病患，如果腎功能允許的情況，應使用靜脈「雙磷酸鹽類」藥物。但「雙磷酸鹽類」藥物使用上仍有其潛在副作用，如短暫性發燒、關節疼痛、腎功能影響以及下顎骨壞死等。尤其是下顎骨壞死是此最嚴重的副作用，靜脈針劑注射「雙磷酸鹽類」藥物發生機會約0.8%~12%，所以接受雙磷酸鹽治療患者在開始進行「雙磷酸鹽類」藥物治療之前及治療期間，宜持續接受常規牙科檢查，包括預防性照顧，在「雙磷酸鹽類」藥物治療期間，應保持良好口腔衛生及避免侵入性牙科療法。

乳癌在台灣地區女性癌症的發生率及死亡率持續高居首位，已超過20年以上的歷史，且其發生率仍不斷攀升，一直是政府及醫療單位相當重視的課題，也是公共衛生領域急需提出解決方案的使命。隨著時代的進步，對乳癌發展史有更多的了解，乳癌的治療也呈現多樣化，除了放射治療及手術治療外，在藥物治療上更是琳瑯滿目，多得令人眼花撩亂。簡而言之，藥物治療可分為以下幾大類：（一）化學治療：有多種細胞毒性藥物，雖作用機轉不同，細胞週期的專一性不同，但其有一個共通點，即細胞毒性普遍存在如噁心、嘔吐、食慾不振、脫髮、黏膜發炎、骨髓抑制及心、肝、肺、腎等器官毒性；（二）賀爾蒙治療：主要以抑制乳癌生長有關的女性賀爾蒙為主，其副作用通常與賀爾蒙所造成對人體的影響有關，如更年期症狀或骨質流失/疏鬆；（三）標靶治療：分為三大類即抑制細胞表面的接受體、抑制細胞內訊息傳遞路徑、或是抑制血管新生因子，治療原理是根據腫瘤細胞與正常細胞在細胞訊息傳遞上的差異，針對這些傳導路徑，去干擾癌細胞的生長，抑制腫瘤所需之新生血管，甚至使細胞凋亡。主要副作用是心臟功能影響或是皮膚病變。

在化學療法治療乳癌的演變過程，大體而言，西元一九六○年代著重於晚期而且是轉移性乳癌，一九七○年代則逐漸著重應用於乳癌術後之輔助性治療，一九八○年代則開始偏重於用前導入化療在無法先行手術之局部晚期乳癌 (或稱新輔助性化療），及至一九九○年代則考慮利用藥物進行癌症預防。對於早期乳癌，以手術根除原發腫瘤後的病人而言，過度表現的HER2/neu接受體代表著較高的復發率及較差的存活機率。對於晚期已接受過各種抗癌治療的乳癌病人，較早的臨床研究顯示仍有百分之十五的患者單用賀癌平（Herceptin）即有顯著的治療反應。而Herceptin併用化學治療於轉移性乳癌的患者也證實可以延長並改善病人的存活。這些發現促使美國食品及藥物管理局(FDA)核准了Herceptin於晚期乳癌且HER2過度表現之患者使用。也讓Herceptin成為第一個成功使用於乳癌的癌症分子標靶治療。Herceptin的使用相較於傳統化學治療，病人有較好的耐受度及生活品質，但臨床使用的經驗也發現 Herceptin會造成部分病人產生心臟毒性。除了晚期的乳癌患者可以使用Hercepitn，現在也有大型前瞻性臨床研究(如NSABP B31，HERA，BCIRG006等)也證實Herceptin使用在較早期患者術後做為輔助性治療以減低復發機率的可能性。

由於乳癌的治療方式很多，除了每個人的年齡、身體狀況、停經前後及癌症期別均不同，同樣是乳癌腫瘤本身在不同的病患也會有不同的賀爾蒙受體(Estrogen/Progesterone receptor)、癌細胞分化(Differentiation grading)、淋巴血管侵犯(Lymphovascular invasion)、標靶基因(HER2/neu)表現，所以理所當然的，治療也會因這些因子有所改變：包含化療藥物的選擇、放射線治療的運用、標靶藥物及抗賀爾蒙藥物使用。常在診間或病房病人和病人家屬問我：“我的乳癌還有治療機會嗎？”“為甚麼患的是同樣的癌症，別人需要做標靶治療，而我不用做？”“我看到別人用乳癌的抗荷爾蒙藥物，效果很好，而我只能持續用化學治療，不能用抗賀爾蒙藥物？”“為什麼我姊姊同樣是乳癌，她只要做四次化學治療，而我要做八次？”有鑒於此，癌症的治療趨勢是「個人化或量身訂做的治療」(Personalized/Tailored medicine)，其主要的目的是以有效的方式減少復發/轉移的機會，增加治療反應率，減少治療風險及副作用，亦即尋求有幫助、低毒性的治療，而捨棄沒有幫助且高毒性的治療方式，而這些治療也因病人的個體及腫瘤特性有所不同，這才是真正“個人化”而對病人有益的治療。

隨著癌症分子生物學及基因體醫學的進展，乳癌的預防、診斷及分類都有許多新的發現，在治療上，則量身訂做及個人化之化學治療應運而生，每個癌症病人之個體基因或腫瘤基因表現及預後因子各有差異，因此如何直接阻斷腫瘤細胞的生長繁殖，而不致傷害或破壞正常細胞，已是治療新趨勢。比如說：除了傳統上病理組織檢查之賀爾蒙受體表現，加上細胞增生指數Ki-67，更能將賀爾蒙受體陽性乳癌病患區分為低復發風險的Luminal A (低Ki-67表現)或是高復發風險的Luminal B (高Ki-67表現)，在高復發風險的Luminal B更需考慮化學治療；Her2/neu表現除了應該使用賀癌平之外，也有諸多的研究在分析當Her2基因或是相關下游訊息傳導路徑突變，也有可能產生賀癌平抗藥性，可能須使用Her2受體的Tyrosine kinase inhibitor，目前仍無確定結果及在各種試驗研究中；賀爾蒙受體陽性轉移性乳癌當對於芳香酶抑制劑產生抗藥性也可考慮加上標靶mTOR抑制劑；對於淋巴結轉移性乳癌術後應使用紫杉醇類輔助化學治療；對於特殊腫瘤基因如Topo-II或是Tau蛋白的表現也會影響化學治療藥物(小紅莓及紫杉醇類)之選擇；在三陰性乳癌(ER/PR/Her2皆為陰性表現)目前視為高復發風險，也應在乳癌術後應使用紫杉醇類或順鉑 (Cisplatin)輔助化學治療；另外，在最近的文獻也指出在三陰性的乳癌使用含癌思停(Bevacizumab)的化學治療在先導性化學治療有較佳的治療反應率，即使癌思停在美國藥品管理局失去乳癌治療的適應症，這樣的研究結果顯示抑制血管新生療法在三陰性乳癌可能有未知的重要角色。諸多的分子生物標記已經於臨床上廣泛使用協助醫師選擇最適宜的化學或標靶治療。

除了腫瘤本身之分子生物學特性，病人本身的致癌基因、抑癌基因、藥物代謝基因的變化都可能影響病人後續的癌症復發、轉移、或是對於治療藥物反應，舉例來說：CYP2D6為抗賀爾蒙藥物泰莫西芬(Tamoxifen)的代謝基因，已有諸多的研究文獻指出當CYP2D6出現基因變異性將影響泰莫西芬的預防復發成效。

過去的乳癌手術後輔助治療思維在於：盡量涵蓋所有可能的治療來避免任何可能的復發風險，結果就是某些可能屬於低復發風險性的病人一樣接受細胞毒性的化學治療，因此我們自認為「量身打造的癌症治療」，治療也許是多餘，但是明顯的只是副作用及毒性。因此，近五年來，對於腫瘤細胞的四種或五種分子標記檢測，逐漸進步到二十種甚至五十個不同基因表現檢測，尤其是針對賀爾蒙受體表現陽性、Her2/neu表現陰性病人，藉由基因表現預測其復發風險，並藉此風險性評估可做為臨床是否要建議化學治療或是單純使用抗荷爾蒙治療的參考，然而這基因檢測所費不貲，雖然已有成熟可信的試驗結果證實其參考價值，臨床上仍然無法廣泛性使用。然而我們可以看出，科學的進展，對於病人本身、腫瘤細胞、甚至腫瘤周邊的反應(免疫)細胞基因變化，都會深深影響腫瘤的復發、轉移、及治療成效。

新的化學治療、賀爾蒙治療或是標靶治療藥物帶來乳癌治療新希望，但是「更重要的是個人化的醫療。」隨著生物標記的發展、篩檢技術的進步，「誰適合使用哪些藥物？都應該要在治療前好好分析。」我們預測不久的未來，也許會有好幾百種乳癌標靶藥物上市，透過基因晶片分析，一個病人可能同時併用好幾種標靶藥物，「選擇有效的藥物、用在有效及適合的病人身上」。總體而言，不論是早期或晚期的乳癌患者，除了傳統的手術，放射線治療以及化學治療外，新一代的藥物治療已成為病人新增的治療選擇。隨著許多臨床或基礎醫學的研究結果日漸累積，未來臨床癌症醫師也將更廣泛且更恰當的使用這個抗癌新武器，從而造福更多之乳癌患者。

本文出自癌症新探62期