蘇振賢醫師『乳房醫療』部落格

引用來源:     The Oncologist 2011, 16:12-19.

    乳癌為台灣女性好發癌症的第一名，每年新發生的人數已達近萬人。事實上，目前除了傳統的化療之外，乳癌治療還可按腫瘤不同的生物特性，為患者規劃乳癌荷爾蒙療法與標靶治療。

    新光醫院乳房外科醫師鄭翠芬表示，荷爾蒙治療是針對癌細胞會受到女性荷爾蒙刺激而生長的機轉對症下藥，是乳癌治療中十分重要的一環；此外，目前在荷爾蒙療法失效後也有了全新機轉口服mTOR抑制劑問世，可再度延長荷爾蒙治療，延緩化療時機。

    鄭翠芬說明，乳癌荷爾蒙療法發展至今已有很長的歷史，荷爾蒙治療的精神本身就是一種標靶治療，其可阻斷雌激素的生成或訊息傳遞，進而抑制後續的癌細胞生長，與化療相比對正常細胞的傷害較小，因此副作用較低；同時，荷爾蒙治療多為口服，具服藥的便利性，故可在達成治療效果的同時亦兼顧患者生活品質。

     鄭翠芬進一步解釋，荷爾蒙接受體呈陽性而適合接受荷爾蒙療法的患者約占七成左右，根據最新2013年美國權威癌症治療指引(NCCN)建議，針對這類乳癌患者，在無即刻生命危險的狀況下，荷爾蒙療法是為第一線用藥的優先選擇；另外，對於腫瘤症狀還沒有很嚴重，不需要用化療快速緩解症狀的病人，荷爾蒙療法的效果與化療相當，副作用卻明顯較低，因此患者普遍接受度高。

     乳癌患者在使用荷爾蒙療法一段時間後，若是疾病有復發或轉移的現象，代表腫瘤對於持續的荷爾蒙抑制路徑產生抗拒。針對這種情況，鄭翠芬指出，過去因為沒有其他治療選擇，通常會接續使用化療；然而，現在已有口服mTOR抑制劑上市，也就是針對荷爾蒙失效後的標靶藥物。

    對於口服mTOR抑制劑，鄭翠芬強調，該劑合併荷爾蒙治療藥物芳香環酶抑制劑，是乳癌治療上重要且顯著的進展；同時，研究也證實其可大幅延緩腫瘤惡化達11個月之久。因此，最新的NCCN治療指引也將口服mTOR抑制劑放入治療建議中，建議HR+陽性/HER2陰性的轉移性乳癌患者，在荷爾蒙治療失效後可考慮接續使用口服mTOR抑制劑合併芳香環酶抑制劑，延後使用化療。

      鄭翠芬醫師以其門診的一位患者為例指出，患者在接受治療時已有肺部轉移現象，接受過多線化療後再度轉移至皮膚，腹背部出現許多小瘤；但是，在接受口服mTOR抑制劑合併芳香環酶抑制劑治療後，轉移症狀已緩解許多，皮膚紅腫、疼痛大幅改善，副作用降低，目前患者病情仍穩定，甚至還可與先生外出旅行。因此鄭翠芬醫師也鼓勵乳癌患者，即使在乳癌荷爾蒙療法失效後也不需太過悲觀，積極配合治療，抗癌之路也可走得更久、活得更好。

芳香環酶抑制劑【Aromatase Inhibitors，AIs】一般是指一種口服的荷爾蒙療法藥物，用於治療雌激素受體陽性且停經婦女之晚期乳癌或雌激素受體陽性且停經的早期乳癌病人的輔助性治療。對於不適合接受過 Tamoxifen【泰莫西芬】的病患或是泰莫西芬已經無效時，亦可抑制乳癌細胞的生長。而泰莫西芬是阻斷雌激素與癌細胞結合，進而阻止癌症的生長，泰莫西芬並無法阻止人體製造雌激素，其長期使用之療效仍不明且有血栓與子宮內膜癌風險疑慮，因此近年來，臨床上傾向以芳香環酶抑制劑取代泰莫西芬或與其搭配前後使用，芳香環酶抑制劑漸成為乳癌荷爾蒙治療領域的主流。然而新的治療是否帶來新問題？特別是骨質疏鬆及關節肌肉疼痛症狀等副作用，影響病人服藥的順從性、生活品質與骨折併發症，值得關注。

芳香環酶抑制劑作用機轉

在停經前，女性荷爾蒙雌激素的分泌主要是由卵巢器官調控，除了卵巢製造雌激素外，停經後婦女由於卵巢機能退化，雌激素來源主要源自周邊組織細胞，例如在乳房器官則會利用一種名為芳香環酶的蛋白質將雄性素轉換成雌激素，而雌激素會增強乳癌細胞的生長，因此臨床上使用芳香環酶抑制劑來抑制人體細胞製造雌激素，依賴雌激素生長的乳癌細胞在失去雌激素後將停止生長而死亡，所以芳香環酶抑制劑可以用來治療乳癌，且有助於降低體內雌激素的量達95%，但是先決條件是卵巢已停止製造雌激素，例如停經後或兩側卵巢已切除。

新一代芳香環酶抑制劑種類

芳香環酶是一個緊接於細胞膜的酵素，是細胞色素p450超級家族的一個成員，其抑制劑：芳香環酶抑制劑分為兩類，一種是固醇類芳香環酶抑制劑，分子結構似睪固酮，與芳香環酶形成不可逆的共價結合；另一種是非固醇類芳香環酶抑制劑，結構與睪固酮大不相同，與芳香環酶結合也是可逆性的，不會降低芳香環酶的活性。目前衛生署已核准三種不同成份的新一代芳香環酶抑制劑，包括letrozole (如復乳納)、anastrozole (如安美達錠)以及exemestane(如諾曼癌素)。前二著是屬於非固醇類芳香環酶抑制劑，後者是屬於固醇類芳香環酶抑制劑。

芳香環酶抑制劑造成的骨骼肌肉症狀

大部分人使用芳香環酶抑制劑只有輕微的副作用，相較於化學治療，芳香環酶抑制劑一般耐受性較佳。較常見的副作用是熱潮紅、盜汗、感覺疲累、胃部不適或飢餓，有些患者服藥過程中出現關節處或是骨頭痠痛，在肌肉骨骼系統方面的副作用中最值得注意的是，使用芳香環酶抑制劑確實會增加骨質疏鬆及骨折的機會。肌肉骨骼系統方面的副作用，如關節疼痛或僵硬是相當常見的，有將近一半的病人曾經有這方面的困擾，約有四分之三的病患在治療三個月內發生，和其停經期長短成反比，造成約有一到二成的病人因此而停止服藥。但是長期使用芳香環酶抑制劑輔助性治療造成骨質流失的證據不足。雖然推測上述副作用可能是身體內雌激素濃度的降低，詳細的機制仍不太清楚。可能的風險因素，如先前接受荷爾蒙療法或化學治療、荷爾蒙受體陽性、肥胖、和先前存在的肌肉骨骼疾病，比如，退化性關節疾病等。相較於泰莫西芬具有保護骨骼之效果，芳香環酶抑制劑因降低身體雌激素的量，服用芳香環酶抑制劑反而易導致骨質流失甚而提高骨折發生風險。在一個集合七個臨床試驗比較AIs與泰莫西芬治療下發生骨折風險的一項統合分析結果發現，長時間使用或單獨使用芳香環酶抑制劑，發生骨折的相對風險是泰莫西芬的1.47倍。

最初治療乳癌荷爾蒙陽性病患的輔助療法都是使用5年的Tamoxifen可以減少乳癌的復發率，但是最近英國牛津大學的Gray醫師所作的ATLAS臨床試驗發現使用5年可能不夠，最好是使用10年，因為他們發現只使用5年的乳癌病患還是有復發的危險。他們實施了ATLAS臨床研究計畫，一共有6846名乳癌荷爾蒙陽性的病患參與，分成兩組，一組使用5年，另一組則使用10年，這些病患包含更年期前後及36個國家的婦女，平均追蹤了7.6年，最長使用了15年，結果他們發現復發率兩組的比較分別是使用10年者617名，而使用5年者 711名，死亡率兩組比較是331名比397名，減少總體死亡率是639名比722名，即使用10年者在復發率、死亡率皆優於使用5年者。15年的復發率使用10年者是21.4%，使用使用5年者25.1% ；死亡率分別為12.2%以及15.0%，使用10年者減少了3%。到底使用10年對於更年期後還是更年期前的婦女比較有幫助呢？更年期後的乳癌病患現在都使用aromatase inhibitors取代Tamoxifen，那是使用10年的aromatase inhibitors或Tamoxifen哪一種比較能減少乳癌復發呢？或是Tamoxifen使用5年後改用aromatase inhibitors 5年會比較好呢？目前都沒有很好的資料，目前只能得知更年期前的乳癌病患使用Tamoxifen 10年最有幫助。長期使用Tamoxifen會不會增加副作用或是不良反應呢？結果發現長期使用Tamoxifen會增加罹患子宮癌1.74倍、肺栓塞1.87倍的風險，但是整體來說疾病死亡率還是比控制組來的好，不過還是有一些病患不能忍受Tamoxifen副作用而停藥，如果病患使用Tamoxifen的副作用很輕微而且是更年期前的乳癌病患，建議還是使用10年比較好。

引用來源:  台灣癌症防治網

http://cisc.twbbs.org/lifetype/index.php?op=ViewArticle&articleId=3255&blogId=1

J Clin Oncol 30:1268-1273,2012

     所謂乳管原位癌（Ductal carcinoma in situ）指的是零期的乳癌，當癌細胞從乳管表皮細胞形成，尚未侵犯超過乳管外圍之基底膜(basement membrane)，一旦侵犯超過乳管外圍之基底膜，即為侵犯性乳管癌(invasive ductal carcinoma)。乳管原位癌若是範圍小且為單發，處理原則是用局部切除後加上放射治療，另外賀爾蒙接受器陽性之腫瘤也建議服用Tamoxifen來預防乳癌復發，但是如果長期使用Tamoxifen也會有可能副作用。

這是一篇NSABP-B24 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project )的研究，主要是為了證明乳管原位癌（Ductal carcinoma in situ）的病患接受乳房保留手術及放射治療後，服用泰莫西芬(Tamoxifen)的效果。

美國Missouri華盛頓醫學院的Allred針對732名乳管原位癌的病患，分析賀爾蒙接受器的反應(雌激素受體及黃體素受體)並評估這些病患使用Tamoxifen治療，十年的追蹤結果。