蘇振賢醫師『乳房醫療』部落格

     隨著基因體學、分子生物科技、腫瘤生物學的進展，傳統上認為乳癌只是一種疾病的觀念漸漸被推翻了。現在認為乳癌是一種異質性的疾病，也就是乳癌還可以分成多種亞型，每一種亞型其臨床特徵、預後和治療策略各不相同，也因此衍生出所謂乳癌個人化治療。
    在西元2000年時，Perou和Sorlie等人對乳癌標本進行microarray (微陣列)分析(圖一)，利用腫瘤基因群在轉錄訊息表現量的差異，他們提出了乳癌分子亞型的概念，把乳癌分成五種亞型 - 基底細胞型(basal-like)、管腔細胞A型(luminal A)、管腔細胞B型(luminal B)、人類上皮細胞生長因子接受器第2型(Her2+)過度表現型和類正常乳腺型乳癌(Normal like)，各型分別具有不同的表現特徵且有不同預後，其有利於臨床診斷及治療，後來被許多的研究證實，成為目前乳癌分子亞型的基礎。

(圖一)
 

Nature 406, 747-752 (17 August 2000)

     使用微陣列分析技術對乳癌標本進行基因表達分析是區分乳癌亞型是最準確的方法，但此方法費用昂貴、要求高，實際操作不易，故在臨床應用有一定難度，所以臨床上常應用免疫組織化學(Immunohistochemistry)技術取代基因微陣列分析技術對乳癌進行分子亞型。雖然兩者結果不完全一致，但免疫組織化學技術反映各亞型細胞的蛋白質表現及臨床特徵。很多研究根據免疫組織化學檢測的ER(estrogen receptor , 動情激素受體) 、PR(progesterone receptor,黃體激素受體) 、HER2 (Human epidermal growth factor,人類上皮細胞生長因子接受器第2型)和Ki67(代表腫瘤細胞增殖速度)的結果來分乳癌亞型，包括2011年St.Gallen國際乳癌治療準則將乳癌大致分為四種亞型: 

(1) 管腔細胞A型為 ER/PR:+ , Her2:-, Ki67≦14%。
(2) 管腔細胞B1型為ER/PR:+ , Her2:- , Ki67>14%; 管腔細胞B2型為 ER/PR:+, Her2:+ 。
(3) Her2過度表達型為ER/PR:-, HER2:+ 。
(4) 基底細胞型(basal-like型)(與三陰性腫瘤相仿) 為ER/PR/HER2:-。

(圖二)

    不同乳癌亞型的腫瘤其生物學特徵、臨床表現、預後和治療策略各不相同。一般而言，管腔細胞A型患者腫瘤較小，細胞增殖率低與侵犯性較低且動情激素受體(ER)和黃體激素受體(PR)有較高表現，通常發現時較早期，對賀爾蒙治療反應好，所以有最好的治療結果及預後。Her2過度表達型與基底細胞型(basal-like型)患者腫瘤較大，細胞增殖率高，通常動情激素受體(ER)和黃體激素受體(PR)有較低表現，發現時通常較晚期，淋巴結轉移機會較高，易復發及遠端轉移，預後較差。管腔細胞A型與管腔細胞B型賀爾蒙接受器為陽性，約佔60～70﹪。但管腔細胞B型的分化比管腔細胞A型差，所以預後較管腔細胞A型為差。
   

    不同乳癌亞型的治療策略也有所不同。因為化學治療讓乳癌明顯改善存活率，所以較早期治療概念會認為只要有風險，會把治療武器儘量使用，期許有較好的效果，所以當時的治療指引，只是超過一公分的腫瘤，不論是否淋巴腺轉移，多建議須化學治療。隨後基因體學及腫瘤生物學的進展，對腫瘤有較清楚的認知，不同乳癌分型的腫瘤對各種治療效果也有所不同。
因此在臨床治療策略上：(圖三)

(1)管腔細胞A型：因為對賀爾蒙治療的治療好加上化療獲益較少，所以仍以賀爾蒙治療為主。
(2)管腔細胞B1型: 除了手術，應考慮化療與賀爾蒙治療合併使用。管腔細胞B2型: 除了手術，應考慮化 療、標靶治療與賀爾蒙治療合併使用。
(3)基底細胞型:患者可考慮包含小紅莓類和紫杉醇類化學藥物治療。
(4) Her2過度表達型:則是建議化療加上標靶治療。賀癌平（學名Transtuzumab,商品名 herceptin） 是第一個針對HER-2 過度表現的乳癌所產生的標靶治療藥物，使用賀癌平合併化學治療在臨床證實可以善HER-2過度表現的乳癌之預後。目前已有多種針對HER-2 過度表現之新標靶藥物上市、 如泰嘉錠® (Tykerb®)、賀疾妥® (Perjeta®)、賀癌寧 (T-DM1, Kadcyla®)等。相信以後HER2陽性腫瘤預後會有更明顯改善。

(圖三) Ref: Annal Oncol 2011

     但乳癌輔助治療除了區分乳癌分型，也會考慮其復發風險。乳癌輔助性化學治療適應症包括以下幾個條件：三陰性乳癌、HER2陽性、賀爾蒙接受器陰性、組織學分級為3級及高Ki67指數等。而賀爾蒙接受器陽性但HER2陰性的乳癌患者通常會考慮其他預後因素，如分期、淋巴腺轉移狀況、腫瘤大小、賀爾蒙接受器陽性強度及比例等。
    乳癌標靶治療是指針對乳癌的致癌基因及其製造之蛋白質等訊息傳遞產物進行治療，透過阻斷腫瘤細胞的訊息傳遞，來改變基因表現，進而抑制或殺死癌細胞。除了HER-2基因外，其他如針對血管內皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子(EGFR) 、PI3K/PTEN訊息路徑、NOTCH訊息路徑等標靶治療藥物也持續進行研究。隨著腫瘤生物學的進展，相信乳癌的治療效果會更好、副作用也會減少。乳癌細胞基因研究的進展給分子腫瘤學帶來顯著的影響，乳癌標靶治療也成為目前乳癌藥物研究的主要方向。最近也有英國科學家研究乳癌基因，發現好幾組會造成乳癌的全新基因，將乳癌分為10種亞型，為新類型藥物提供可能目標，希望未來提供病患更精準、更針對的個人化的治療。針對三陰性腫瘤(基底細胞型)，也有人將他們進一步分成多種次亞型，其目的無非是希望根據其特性，找出更針對性有效，副作用較少的治療方式。基因檢測可藉由偵測多種乳癌基因表現些，分析乳癌病患預後，如『安可待(Oncotype DX)』。未來的趨勢將是基因晶片應用於乳癌或者其他癌症，作為疾病分期、疾病預後的指標，預測治療效果，找出最適合的治療模式，甚至最合適的化學治療處方。隨著乳癌治療的多元化，除了手術及放射治療之外，化學治療、賀爾蒙治療及標靶治療扮演非常重要的角色。區分乳癌亞型之個人化治療會讓有些類型的腫瘤治療更有效，如HER-2陽性腫瘤，也會讓有些患者可以減少因化療造成的副作用，卻有一樣的效果，如管腔細胞A型。
     在決定乳癌的治療，除了癌症的期別、預後因子外，乳癌亞型的分類也是臨床醫師在考量治療很重要的參考。我們期許新的預後因子、治療預測因子能讓乳癌治療更個人化、更針對性、更有效，讓乳癌不再成為患者長期的心理負擔。


                                                        (刊登於  仁愛醫療財團法人腫瘤治療中心 2015年雙年刊第五版)