- Jan 07 Tue 2014 20:53
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乳癌標靶治療
- May 05 Sun 2013 10:30
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抗癌新藥 Pertuzumab
百分之二十至二十五的乳癌病患其腫瘤組織會過量表現HER2。研究發現，無論荷爾蒙接受器陽性與否，或者小於1公分的早期乳癌，HER2陽性的乳癌病患預後均較差，需給予較積極的治療。HER2陽性的轉移性乳癌病患接受化學治療時，若能合併使用一種對抗HER2的單株抗體trastuzumab（Herceptin），可有效提升治療反應率、疾病到惡化的時間、以及病患的總存活期。此外，於可以完全切除腫瘤的患者，若能於手術後使用為期一年的Herceptin，搭配輔助性化學治療，更可有效提升病患的無病存活期及總存活期。由於Herceptin在乳癌治療方面的顯著療效，促使科學界積極探索是否有其他比Herceptin更為有效的，抗HER2的單株抗體藥物。
於過度表現 HER2的轉移性乳癌病患，單獨使用Herceptin的反應率並不高（約20%至30%，視病人先前接受過的治療而定），中位數反應期為9個月。由此可見，多數過度表現 HER2的乳癌本來就具有對Herceptin的抗藥性。進一步研究發現，與單獨使用Herceptin相比，Herceptin併用紫杉醇類藥物時，反應率明顯增加。在未曾接受過治療的病人，單僅使用Herceptin治療時，到惡化前時間的中位數為4.9個月，但在併用Herceptin與化學治療時，到惡化前時間可延長到7.4個月。由此可知，對Herceptin治療一開始有效的病人，會在一年內發生抗藥性。要解決Herceptin的抗藥性的問題，需要對於HER2與Herceptin在分子生物層面有深入的了解。
造成乳癌細胞對Herceptin產生抗藥性的機轉有許多種，其中一種是Herceptin未能認出其標的HER2。例如：黏蛋白4（MUC4）的過度表現，會阻礙Herceptin與HER2細胞外受體的結合，因而影響該藥與HER2之間的交互作用。研究顯示，以siRNA降低細胞MUC4的表現，可以恢復該細胞對Herceptin的敏感性。此外，增加來自HER2其他家族成員的訊號傳導，例如EGFR（HER1）、HER3，或HER4的生長因子配體（EGF、betacellulin、heregulin），分別可以將Herceptin所導致的生長抑制效果降低57%、84%、以及90%。Herceptin係與HER2的第四區域結合，但HER2的第二區域仍會在配體活化之下，與HER家族成員結合起作用；例如Herceptin並不會阻斷heregulin所活化的HER3/HER2交互作用。來自其他受體訊號傳導的增加，例如IGF-1R的過度表現，也會降低Herceptin所造成的生長抑制作用。HER2下游訊號傳導作用子的改變，例如：PTEN不足、Akt活性增加、P27kip1的向下調節等，均與Herceptin抗藥性的產生有關。研究亦發現，若增加循環中的HER2細胞外配子，造成Herceptin與HER2的結合發生競爭時，亦會增加其抗藥性。
Pertuzumab（Ominitarg，2C4）是一種基因重組製成，擬人化的HER2單株抗體，但它結合於HER2接受器的二聚體化結構（dimerization domain），可以避免接受器二聚體化，並可阻斷其他HER家族中的受體所造成的訊號傳導。Pertuzumab可藉由阻斷HER2與EGFR（HER1）以及HER3之間的二聚體化，因而抑制來自HER2/HER3與HER2/EGFR二聚體的信號傳導，此機轉與Herceptin不同。有趣的是，pertuzumab可以阻斷對Herceptin有抗藥性之細胞中的HER2與IGF-1R之間的交互作用。與Herceptin相似的是，pertuzumab亦可引起抗體依賴性－免疫細胞介入性之細胞毒殺效果。由於作用機轉的不同，理論上，pertuzumab對於對Herceptin有抗藥性的細胞應該會有效果；但臨床試驗報告顯示，HER2陽性的轉移性乳癌病患於Herceptin治療無效時，單獨投與pertuzumab效果有限，若能同時使用Herceptin與pertuzumab，於部分病患又能恢復其療效。
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